Histoire et Bases du Système Immunitaire

Comprendre l'organisation du système immunitaire

Comprendre l'organisation et le fonctionnement du système immunitaire a été le produit de plusieurs années de recherche scientifique.

Les pionniers de l'immunologie et leurs découvertes

Figure 14. Louis Pasteur (1822 - 1895)

Le concept de maladie en vigueur aux XVIIe et XVIIIe siècles établissait que les hommes et les animaux naissaient porteurs de graines ou d'œufs de différentes maladies. Chacune de ces graines pouvait ensuite être fécondée et produire des maladies. Comme ces graines étaient uniques, une fois qu'une certaine maladie survenait, elle ne réapparaissait pas. C'était alors une explication plausible pour l'immunité acquise. Ce n'est qu'en 1870, grâce aux travaux de Louis Pasteur, Robert Koch et d'autres éminents scientifiques, que l'identification des agents infectieux et l'élucidation de leurs mécanismes d'action furent réalisées.
Les nouveaux concepts de la pathogénie des maladies et surtout la démonstration par Pasteur qu'une immunité acquise contre la toxine du choléra pouvait être induite par la vaccination avec des souches atténuées du pathogène donnèrent une grande impulsion à l'avancement de l'immunologie. En 1880, Louis Pasteur, en collaboration avec Émile Roux, découvrirent des variations dans la pathogénicité de différentes souches d'un microorganisme particulier ; certaines de ces souches produisaient des maladies moins graves que d'autres. Ils conçurent des techniques d'atténuation pour la culture de bactéries virulentes causant le choléra aviaire et constatèrent que les poulets qui avaient guéri d'une atteinte provoquée par une souche atténuée étaient protégés contre une réinfection par des souches mortelles. Ce travail, basé sur les recherches d'Edward Jenner sur la vaccination contre la variole, ouvrit un nouveau champ de recherche sur la vaccination préventive. Plus tard, Pasteur effectua des recherches similaires sur le charbon (anthrax), la rage et d'autres maladies infectieuses.
En 1888, Émile Roux et Alexandre Yersin démontrèrent qu'une toxine soluble pouvait être isolée à partir des surnageants de cultures de l'agent de la diphtérie. Ils trouvèrent que la toxine seule produisait chez les animaux de laboratoire les mêmes symptômes que la maladie, signifiant que dans certains cas, ce n'était pas l'organisme lui-même, mais une exotoxine produite par l'agent pathogène qui était responsable de la diphtérie. Deux ans plus tard, von Behring et Kitasato observèrent que les animaux immunisés avec l'anatoxine tétanique et diphtérique produisaient quelque chose dans leur sang qui pouvait neutraliser et détruire la toxine, prévenant ainsi la maladie. Ces chercheurs utilisèrent le sérum de ces animaux immunisés pour traiter des enfants infectés et obtinrent une amélioration significative et la guérison, surtout quand le sérum était utilisé aux stades précoces de la maladie. La substance capable de lutter contre la toxine fut appelée Antikörper (anticorps) et le matériel chargé de générer ces anticorps fut appelé antigène. Les conclusions de von Behring ouvrirent un nouveau champ d'investigation pour le traitement de maladies nouvellement connues, le sérum thérapeutique, et von Behring reçut le prix Nobel de médecine en 1901.
En démontrant que l'immunité pouvait être transférée passivement par les anticorps sériques, il était clair qu'elles correspondaient à des substances formées dans le corps de la personne vaccinée. Une théorie qui émergea suggérait que l'antigène possédait l'information nécessaire pour réagir spécifiquement avec une molécule d'anticorps. Cependant, cette hypothèse fut rapidement rejetée en notant la grande quantité d'anticorps produite par rapport à la quantité d'antigène injecté. En 1897, Paul Ehrlich proposa que les anticorps étaient des macromolécules complémentaires à la structure des antigènes, sous une forme et une fonction spécifiques, agissant comme des récepteurs à la surface des cellules. Ehrlich postula que ces récepteurs seraient sélectionnés par un antigène spécifique, entraînant leur perte, ce qui stimulerait la surproduction compensatoire de récepteurs apparaissant dans le sang comme des anticorps circulants. Pour cette théorie, qui pendant des décennies influença l'étude de l'immunologie, et pour son important travail dans le traitement chimique de maladies comme la trypanosomiase et la syphilis, Paul Ehrlich reçut le prix Nobel de médecine en 1908.
Une observation nouvelle et intéressante dans le domaine de l'immunologie fut faite par Jules Bordet en 1899. Bordet constata que des anticorps spécifiques aux érythrocytes, en conjonction avec un autre facteur sérique non spécifique appelé complément, pouvait entraîner la destruction des globules rouges (hémolyse). De plus, il trouva que les composants de cette réaction pouvaient être précisément quantifiés, ouvrant ainsi une nouvelle approche pour le diagnostic des maladies. Dès lors, le sang d'un patient pouvait être examiné pour la présence de certains anticorps associés à une maladie spécifique, qui pouvait désormais être suivie sérologiquement. Bordet reçut le prix Nobel de médecine en 1919. Ces résultats furent utilisés par August von Wassermann et ses collègues pour créer un test de diagnostic de la syphilis basé sur les réactions antigènes-anticorps. Les observations précédentes sur les anticorps dirigés contre les érythrocytes, capables de produire une agglutination et une hémolyse, conduisirent Karl Landsteiner à proposer que les êtres humains pouvaient être divisés en plusieurs groupes selon la présence d'agglutinines spécifiques dans le sérum d'autres humains. Cette classification constitua la base du système actuel des groupes sanguins ABO.
Figure 15. Paul Ehrlich (1854 - 1915)

Les historiens des sciences reconnaissent que les époques où la plupart des progrès furent accomplis dans un domaine donné de connaissance correspondent aux périodes où un conflit a émergé entre deux écoles de pensée. Dans les premières années de l'immunologie, cela eut lieu entre les défenseurs de la théorie cellulaire de l'immunité et ceux qui proposaient que toute immunité était basée sur l'action d'éléments humoraux (anticorps). Le défenseur ultime de la théorie humorale était Paul Ehrlich, tandis que la théorie cellulaire fut proposée par le Russe Ilya Metchnikoff. Metchnikoff fut le premier à postuler que les leucocytes pouvaient jouer un rôle important dans la défense de l'organisme contre les maladies infectieuses en raison de leur capacité phagocytaire. Biologiste de formation, Metchnikoff découvrit en 1865 la digestion intracellulaire chez les invertébrés, ce qui eut ensuite une influence significative sur ses observations dans le domaine de l'immunologie. Au cours de son travail en embryologie comparée, Metchnikoff observa que chez les larves d'étoiles de mer se trouvaient des cellules mobiles qui pouvaient participer d'une manière ou d'une autre à la défense de l'organisme. Pour tester son idée, Metchnikoff introduisit une petite épine d'un arbre qu'il avait préparé pour son fils dans une larve. Le jour suivant, il nota que l'épine était entourée par ces cellules mobiles. Comme il était déjà connu que lorsqu'une inflammation se produit chez les animaux possédant un système vasculaire, il y a une mobilisation des leucocytes depuis les vaisseaux sanguins, Metchnikoff postula que les leucocytes pouvaient manger et digérer les bactéries infectieuses, comme il l'avait observé au cours de ses études initiales sur la digestion intracellulaire chez les invertébrés. Comme test supplémentaire de sa théorie, Metchnikoff décrivit que les spores de champignons présents dans de petits crustacés étaient attaqués par les phagocytes du crustacé. Toutefois, ses théories rencontrèrent une forte opposition parmi les pathologistes qui croyaient que l'inflammation accompagnant les macrophages causait des dégâts majeurs et n'avait aucun effet protecteur. En fait, à cette époque, on postulait que même si les cellules phagocytaires pouvaient ingérer des agents pathogènes, ceux-ci n'étaient pas détruits mais étaient transportés à travers le corps, étant ainsi la cause de la propagation de la maladie. Malgré cette opposition, Metchnikoff poursuivit ses expériences et montra qu'un exsudat péritonéal riche en macrophages activés était capable de protéger un autre hôte contre une injection péritonéale d'une dose létale de différentes bactéries pathogènes. Cette expérience correspondit à la première utilisation de ce qui est aujourd'hui connu comme l'immunothérapie non spécifique. En 1908, dans une tentative de rapprocher les positions sur l'immunité cellulaire et humorale, le prix Nobel de médecine fut décerné conjointement à Paul Ehrlich et Elie Metchnikoff. Plus tard, il deviendrait évident que ces deux théories sont des composantes fondamentales de la réponse immunitaire.

La réponse immunitaire : défense interne

Les animaux possèdent des mécanismes internes de défense qui les protègent contre les organismes pathogènes pénétrant dans l'organisme par l'air, la nourriture, l'eau et via des lésions cutanées. Parmi les microorganismes qui causent des maladies (appelés agents pathogènes) figurent les virus, les bactéries, les champignons et les protozoaires. La défense interne dépend de la capacité d'un organisme à distinguer le soi du non-soi. Une telle reconnaissance est possible parce que les organismes sont biochimiquement uniques. Les cellules possèdent des protéines de surface différentes de celles des cellules d'une autre espèce ou même d'autres membres de la même espèce. Un animal reconnaît ses propres cellules et identifie comme étrangères celles d'autres animaux.
Les agents pathogènes produisent des macromolécules que le corps reconnaît comme étrangères. Une seule bactérie peut posséder de 10 à plus de 1000 macromolécules différentes à sa surface. Il est également possible que les agents pathogènes sécrètent des macromolécules, dont certaines sont toxiques pour la plupart des organismes. Quand un agent pathogène envahit un animal, ses macromolécules caractéristiques stimulent les mécanismes de défense de l'animal.
Le terme immunité vient d'un mot latin qui signifie exempt ou sûr. L'immunologie, qui est l'étude des mécanismes de défense interne, est l'un des domaines de la recherche biomédicale les plus dynamiques et fascinants aujourd'hui. Une réaction immunitaire ou réponse immunitaire implique la reconnaissance de macromolécules étrangères et la réaction (ou réponse) pour les éliminer. La réponse immunitaire dépend de la communication entre les cellules, ou signalisation cellulaire. Comme discuté dans les chapitres précédents, un aspect important de la signalisation cellulaire est la transduction du signal, ou la conversion d'un signal extracellulaire en une série de processus intracellulaires.

Mécanismes non spécifiques (innés)

Les deux principaux types de réponse immunitaire sont non spécifiques et spécifiques. Les mécanismes de défense non spécifiques, appelés aussi réponse immunitaire innée, assurent une protection générale contre les pathogènes. Ces mécanismes empêchent l'entrée de la plupart des agents pathogènes dans le corps et détruisent rapidement ceux qui atteignent les défenses internes après avoir franchi les barrières externes. Par exemple, la cuticule ou la peau forment une barrière contre les agents pathogènes en contact avec le corps de l'animal. La phagocytose des bactéries envahissantes est un autre exemple de mécanisme de défense non spécifique. La réponse immunitaire innée est généralement activée par les propriétés chimiques de l'agent étranger.

Mécanismes spécifiques (acquis)

Les mécanismes de défense spécifiques sont utilisés exclusivement pour lutter contre les macromolécules spécifiques de chaque agent pathogène. Les réponses immunitaires spécifiques sont également appelées réponses immunitaires acquises ou adaptatives. Les réponses immunitaires sont dirigées spécifiquement vers le type spécifique de substance étrangère ou pathogène qui a pénétré dans le corps de l'animal. Toute molécule qui peut être spécifiquement reconnue comme étrangère par les cellules du système immunitaire est appelée antigène. De nombreuses macromolécules, y compris les protéines, l'ARN, l'ADN et les glucides, sont des antigènes. Un mécanisme de défense spécifique important est la production d'anticorps, des protéines qui reconnaissent l'antigène de manière hautement spécifique et s'y lient. Chez les animaux complexes, les mécanismes de défense spécifiques impliquent la mémoire immunitaire, qui est la capacité de réagir plus efficacement la deuxième fois où des molécules étrangères données envahissent le corps.
Parfois, le système immunitaire se dérègle et attaque les propres tissus du corps comme s'ils étaient des agents pathogènes. Parfois, le corps est envahi par des agents pathogènes qui attaquent le système immunitaire lui-même. Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), qui cause le SIDA, infecte les lymphocytes T, éléments importants du système immunitaire.

Défenses chez les invertébrés et vertébrés

Toutes les espèces d'invertébrés qui ont été étudiées possèdent la capacité de distinguer le soi du non-soi. Les invertébrés montent des réactions de défense (réactions immunitaires) telles que la phagocytose et la réponse inflammatoire non spécifique. La plupart sont également capables d'une certaine spécificité dans leur réponse immunitaire.
Les cellules de l'éponge de mer possèdent des glycoprotéines spécifiques sur leurs surfaces qui leur permettent de distinguer le soi du non-soi (ou étranger). Lorsque les cellules de deux espèces différentes d'éponges sont mélangées, elles se regroupent selon leur espèce respective. Lorsque ces deux espèces sont mises en contact forcé, dans la région de contact, les tissus sont détruits. Les cnidaires rejettent également les tissus greffés et détruisent les tissus étrangers.
Les invertébrés cœlomates possèdent des phagocytes amiboïdes qui engloutissent et détruisent les bactéries et autres matières étrangères. De nombreux invertébrés cœlomates possèdent également des substances dans leur hémolymphe qui tuent les bactéries, inactivent les cellules de certains pathogènes et provoquent l'agglutination de certaines cellules étrangères. Chez les mollusques, ces substances de l'hémolymphe favorisent la phagocytose par les phagocytes.
Certains cnidaires (coraux, par exemple) et arthropodes (comme les insectes) possèdent des mécanismes immunitaires spécifiques et une mémoire immunitaire. Chez eux, ainsi que chez certains échinodermes et chordés simples, il semble que le corps se souvient des antigènes pour une courte période et peut réagir plus efficacement à une deuxième rencontre avec les mêmes organismes pathogènes. Les échinodermes et les tuniciers sont les animaux les plus simples connus pour posséder des leucocytes qui effectuent des fonctions immunitaires limitées.
Comme les invertébrés, les vertébrés se protègent contre les agents pathogènes par des mécanismes de défense non spécifiques et spécifiques. Chez les vertébrés, les réponses immunitaires spécifiques potentielles sont plus complexes car ils possèdent un système lymphatique spécialisé. Seuls les vertébrés possèdent des lymphocytes, des globules blancs spécialisés pour réaliser les réactions immunitaires.

Activité 6: Réalisez un tableau à double entrée avec les variables : Invertébrés / Vertébrés et Réponse spécifique / non-spécifique.

Ainsi, le système immunitaire est un mécanisme de défense remarquable, qui est plus avancé chez les vertébrés supérieurs. Il permet à l'organisme de déclencher rapidement des mécanismes de réponses très spécifiques et protectrices contre les milliers de microbes potentiellement pathogènes abondants dans l'environnement. Son importance peut être constatée dans les cas tragiques d'immunodéficience génétique et acquise par le virus VIH. La fonction physiologique du système immunitaire est la défense contre les microbes. Toutefois, même des substances étrangères qui ne sont pas infectieuses peuvent déclencher une réponse immunitaire. Ainsi, l'immunité est définie comme une réaction contre les substances étrangères à l'organisme, incluant les microbes et les macromolécules comme les protéines et les polysaccharides.
Le concept de l'immunité remonte peut-être à des temps très éloignés, comme le suggère la coutume chinoise de rendre les enfants résistants à la variole par l'inhalation de poussières provenant des lésions cutanées de patients durant leur convalescence.
On peut manipuler la fonction du système immunitaire dans des conditions contrôlées, comme dans la vaccination. Comme mentionné précédemment, le premier exemple d'une telle manipulation fut la vaccination réussie par Edward Jenner, un médecin anglais, contre la variole. L'attention de Jenner fut attirée par le fait que les personnes qui se remettaient de la maladie ne la développaient jamais à nouveau. Sur cette base, il injecta du matériel provenant d'une pustule de vaccine (variole bovine) dans le bras d'un enfant de 8 ans. Lorsque cet enfant fut ensuite intentionnellement inoculé avec l'agent de la variole humaine, il ne développa pas la maladie. Cette méthode, introduite en 1798, demeure à ce jour le moyen le plus efficace pour prévenir l'infection.
Pour mesurer l'impact qu'ont eu une meilleure compréhension du système immunitaire et sa manipulation via la vaccination de masse, on peut examiner le tableau ci-dessous, qui montre l'efficacité de la vaccination pour des maladies infectieuses courantes.

Figure 16. Statistiques annuelles pour certaines des maladies infectieuses les plus répandues au Chili. Dans tous les cas, la colonne avec les chiffres de 1992 reflète le développement et l'application de vaccins spécifiques pour la maladie.

Immunité innée : la première ligne de défense

L'immunité innée ou non spécifique comprend les mécanismes que possède l'organisme pour combattre les germes avant que l'infection ne se produise. Elle correspond à la première ligne de défense contre les pathogènes. Ses principales composantes sont les barrières physiques et chimiques, les cellules phagocytaires et des protéines plasmatiques.
La peau épaisse est une barrière physique qui empêche ou entrave l'entrée des agents pathogènes. De plus, son renouvellement constant permet l'élimination de ces micro-organismes qui se trouvent à sa surface. Il est peu probable que les bactéries pénètrent la peau si elle est intacte. Toutefois, lorsqu'elle est lésée par une coupure ou une brûlure, elle sert rapidement de porte d'entrée pour l'infection. En plus d'être une barrière physique, assurée principalement par la kératine, la peau possède des mécanismes de défense chimique : la sueur et le sébum. Alors que la sueur contient du lysozyme, une enzyme qui dégrade la paroi cellulaire des bactéries, le sébum acidifie la surface de la peau, inhibant ainsi la croissance bactérienne. Le lysozyme est également présent dans les larmes et la salive.